Trong thời buổi này, quan Nhiếp chính Perdiccas chiếm đoạt quyền lực tối cao chẳng ai dám cãi, và Thái hoàng thái hậu Olympias đã chứng nhận. Bà đã gả Công chúa Cleopatra con bà cho ông ta. Qua đó, Perdiccas thăng lên "như diều gặp gió", trở thành một Hoàng thân quốc thích, em rể của Alexandros Đại Đế. Thế nhưng, sự thành công lớn lao của Perdiccas lại dẫn tới sự sụp đổ của ông ta. Một vài võ tướng của tiên vương Alexandros Đại Đế là Antipatros, Lysimachos, Antigonos Monophthalmos, và Crateros đồng tâm hợp lực phản kháng lại Perdiccas ở xứ Macedonia, trong lúc ấy Perdiccas đang dẫn quân về hướng Tây Bắc. Thế nhưng, không phải Tiểu Á là nơi nạn binh đao bắt đầu.

Vào năm 322 trước Công Nguyên, Perdiccas lập kế hoạch đưa thi hài của Alexandros Đại Đế về mai táng tại lăng tẩm mà người ta đã xây cất sẵn tại thành Aegae - trung tâm tôn giáo của xứ Macedonia. Khi linh cữu đến Damascus, Ptolemaios đã tiếp kiến viên chỉ huy của đoàn hộ tống và thuyết phục ông ta rằng Alexandros Đại Đế sinh thời luôn ao ước được an nghỉ trong miếu thờ Thần Zeus Ammon. Cứ theo đó, ông mang linh cữu Alexandros Đại Đế đến xứ Ai Cập, và an táng tại kinh thành Alexandria. Rõ, Ptolemaios đã "tuyên chiến" với Perdiccas bằng việc đoạt lấy linh cữu Alexandros Đại Đế và Perdiccas đành phải "phản pháo".

Ptolemaios cũng không ngại lâm chiến với Perdiccas. Để chuẩn bị cho cuộc binh đao sắp tới, ông cất quân chinh phục Cyrenaica, lúc ấy do Ophellas thống trị, nhằm tránh kẻ thù có thể "bọc hậu" ông. Đồng thời, Ptolemaios cũng chiếm lĩnh được đảo Síp.

Vài năm 321 trước Công Nguyên, các quan tướng phái chống Perdiccas đã dùng hôn nhân để thắt chặt liên minh với nhau. Antipatros gả con gái là nàng Phila và Eurydice cho Crateros và Ptolemaios; một cô con gái khác của Antipatros là nàng Nicaea, được gả cho tướng quân Lysimachos xứ Thrace - xóa bỏ hoàn toàn hôn ước cũ giữa Nicaea với Perdiccas. Quan Nhiếp chính Perdiccas nhận thấy rằng phái chống Perdiccas đã được củng cố và giờ đây trở nên rất hùng mạnh. Để phản kích, ông ta cử binh xâm lược Ai Cập, và phái Eumenes (nguyên là quan Thị lang của Alexandros Đại Đế và giờ đây là quan Tổng trấn của Cappadocia) đem quân đánh dẹp Antipatros và Crateros. Sự kiện này đã khơi mào Chiến tranh Diadochi lần thứ nhất. Eumenes cùng giao chiến với Createros, thắng lớn và hạ sát được Createros.

Theo một thư tịch cổ Babylon là Biên niên sử Diadochi, vào tháng 5 hoặc tháng 6 năm 320 trước Công Nguyên, Perdiccas đem quân tới Ai Cập. Quan Nhiếp chính rắp tâm băng qua dòng sông Nile gần Pelusium, nhưng có những hai lần Ptolemaios đã ngăn chặn được kẻ thù. Sau hai đợt vượt sông bất thành, Perdiccas đưa quân về cao điểm của đồng bằng châu thổ sông Nile, và từ đây ông ta vượt sông lần nữa. Tuy nhiên, binh lính của Perdiccas đã bị dòng nước uốn trôi. Qua thư tịch cổ Babylon, ta có thể thấy rằng Perdiccas chẳng thể nào chinh phạt nổi xứ Ai Cập, và các chiến binh của ông ta đã làm loạn, do họ nổi điên lên vì cái kỷ cương hà khắc mà ông ta áp đặt. Perdiccas đành phải giảng hòa với các tướng sĩ tùy tòng là Peithon, Antigenes và Seleukos. Tuy nhiên, họ đã thẳng tay sát hại Perdiccas để sớm dứt điểm cuộc binh lửa.

Thừa thắng, Ptolemaios tổ chức đàm phán với các quân tướng tùy tòng của Perdiccas. Người ta toan phong Ptolemaios làm quan Nhiếp chính, nhưng ông từ chối nuốt mồi: ông muốn giữ những gì ông đã giành được, và không muốn có nguy cơ mất nó trong một canh bạc lớn hơn. Vì thế, ông đề xuất cử Peithon và một đình thần khác tên là Arridaeus - họ đều là những quan tướng tầm thường, và những võ tướng kỳ cựu dạng như Ptolemaios mà có phản kháng lại thì hẳn là họ sẽ chẳng thể nào làm gì được.

Tuy nhiên, Tướng quân Antipatros không bằng lòng. Ông ta khát khao trở thành quan Nhiếp chính, và qua đó ông ao ước tái hợp Đế quốc của Alexandros Đại Đế. Tại Triparadisus (thung lũng của sông Orontes ở Syria), ông ta tự biên tự diễn mọi việc thuận theo quyền lợi của mình:

• Antipatros sẽ trở thành tân Nhiếp chính mới và chăm sóc cho Hoàng thái hậu Roxana, vua Philippos Arridaeus và ấu vương Alexandros IV. Bản thân Thái hậu và hai vua đã trở về chính quốc Macedonia.
• Seleukos sẽ trở thành tổng trấn của tỉnh Babylon giàu có.
• Đồng minh của Antipatros, Lysimachos giữ Thrace.
• Một đồng minh khác của Antipatros, Antigonos Độc Nhãn được tái bổ nhiệm là tổng trấn của Pamphylia, Lycia và Phrygia và Lycaonia đã được bổ sung, ông ta sẽ tiếp nhận quân đội của Perdiccas và phải đánh đuổi Eumenes;
• Ptolemaios vẫn tiếp tục là tổng trấn của Ai Cập.

Sau khi giải quyết mọi việc, Antipatros và gia đình hoàng gia quay về Macedonia.

Trong những năm đầu tiên sau hiệp ước tại Triparadisus, Ptolemy đã hầu như không làm gì để mở rộng quyền lực của mình. Năm 319 TCN, Antipatros qua đời, và cuộc nội chiến nổ ra ở phần châu Âu, ngay trong quân đội Macedonia. Con trai của Antipatros, Kassandros đã bị tước quyền kế tục chức nhiếp chính, và một sĩ quan tên là Polyperchon đã trở thành nhiếp chính mới. Kassandros đã kêu gọi và nhận được sự giúp đỡ từ Ptolemaios, người cũng liên minh với Antigonos, vốn vẫn còn chiến đấu chống lại Eumenes - đồng minh duy nhất của Polyperchon. Cuộc chiến tranh được tiến hành bởi Antigonos, Ptolemaios, và Kassandros chống lại Eumenes và Polyperchon được gọi là cuộc chiến tranh Diadoch lần thứ hai (319-315 TCN).

Các chiến dịch chính do Antigonos tiến hành, ông ta đã đánh bại Eumenes gần Gabae (Isfahan) và ngay lập tức yêu cầu sự quy phục của Seleukos, người cai trị của Babylonia. Seleukos đã chạy trốn tới chỗ Ptolemaios. Đồng thời, Kassandros đánh đuổi Polyperchon và giết chết vua Philippos Arridaeus cùng hoàng thái hậu Olympias. Hành động duy nhất của Ptolemaios là một cuộc tấn công dọc theo bờ biển Palestine và Syria vào năm 317/316 TCN, mà ông đã chiếm được bởi vì tất cả các tướng lĩnh khác đang quan tâm đến một nơi khác. Đối với bất kỳ vị vua Ai Cập nào, đây là một việc làm bình thường: các pharaoh đã chinh phục các quốc gia này từ 1.000 năm trước, và các vị vua cuối cùng của Ai Cập độc lập, Teos và Nectanebo II, đã cố gắng làm như vậy.

Trong khi đó, Antigonos đã giành được quyền kiểm soát phía đông và đã trở nên rất hùng mạnh. Seleukos đã phải có cảnh báo cho Ptolemaios, ông sau đó báo cho Kassandros của Macedonia và Lysimachos của Thrace. Trong những tháng đầu tiên của năm 314 TCN, họ tuyên bố chiến tranh chống lại Antigonos: cuộc chiến tranh Diadochi lần Thứ ba.

Antigonos ngay lập tức nắm lấy thế chủ động. Ông ta đã xâm chiếm phần lãnh thổ Syria của Ptolemaios và chiếm Phoenicia với nguồn lực hải quân của nó. Vào mùa hè, Antigonos bao vây Týros, mà được bảo vệ bởi các binh sĩ của Ptolemaios. Họ đã chống đỡ kẻ thù của họ được gần một năm và ba tháng, trong đó cho phép Seleukos, người lúc này là đô đốc của Ptolemaios, một cơ hội để chiếm Síp.

Trong khi đó, Ptolemaios đã tập hợp lực lượng của ông. Mặc dù Týros đã thất thủ nhưng ông vẫn có một lực lượng hải quân lớn và quyết định tấn công Cilicia, phía bắc của Síp. Tại Gaza, quân đội của ông đã bị chặn lại bởi con trai Antigonos, Demetrios, người đã không thể chiến thắng được người cai trị của Ai Cập (mùa thu năm 312TCN). Ptolemaios đã tiến tới Syria, nhưng khi Antigonos đến, ông quay trở về nhà. Các nỗ lực của Ai Cập để tái chiếm lại phần đất đai ở châu Á đã không đem lại kết quả nào.

Tuy nhiên, chiến dịch đã không phải là không có thành công, bởi vì sau trận Gaza, Seleukos, đồng minh của Ptolemaios, đã có thể trở lại tỉnh riêng của mình, Babylonia.